「乘风破“案”」-华山感染疑难病例系列第②辑｜洛杉矶归来的陪产奶爸病了
本期导读
环球旅行，这是很多人最美好的心愿。一处美景，可能是一些人的美梦，也可能是某些人的梦魇。本期主角阿蔡，“天使之城”洛杉矶归来，他又发生了什么？
01
阿蔡陪产洛杉矶
说到洛杉矶，这个位于加州西南部的美国第二大城市，同时也作为美国西部最大的城市，拥有阳光、海滩、好莱坞云云，是众人口中的“天使之城”，也引众人神往。
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来自江苏镇江的阿蔡，年轻有为，好事连连，2018年他就要升级为奶爸，他的爱人在洛杉矶待产。2018年3月份，阿蔡怀着异常激动的心情前往洛杉矶陪产。孩子顺利降生，阿蔡别提多高兴。忙前忙后，一面照顾妻子，一面照顾孩子，从孩子出生后两三个月，阿蔡每晚基本都像“值夜班”，休息不到5小时，冲奶粉、换尿布、哄娃，奶爸味十足。
2018年6月，结束了陪产之旅的阿蔡回到江苏镇江，开启自己人生新阶段的奋斗。可恼人的是，身体出了小状况。6月25日起，阿蔡渐渐出现发热、咳嗽等症状，体温最高达39.0℃，发热无规律，食欲出现明显下降，自行口服布洛芬退热，但无明显的效果。阿蔡不得已去了当地诊所，诊所给予输液治疗，但症状依然未见好转。
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02
阿蔡无奈，求医华山
自从儿子降生，阿蔡自觉责任重大，越发觉得自己不能倒下，想要快点治好病。7月5日阿蔡就住进当地医院，住院后查胸部CT：两肺多发斑片影、左肺下叶小孔洞形成，考虑感染性病变，纵膈多发结节样肿大淋巴结，左侧胸腔少许积液，脂肪肝，当地医生考虑“社区获得性肺炎”，先后予以“头孢美唑、左氧氟沙星、多西环素、头孢噻利”抗感染治疗，阿蔡体温下降，症状明显改善，于7月19日出院，院外继续口服“左氧氟沙星、头孢克肟”巩固抗感染治疗6天，未见明显不适。
本以为是个普通的肺炎已经治好，但疾病却没有打算就此放过阿蔡。7月31日早晨，阿蔡开始出现持续性头痛，以头顶部明显，为搏动性疼痛，当晚体温即升到39.5℃，伴盗汗、全身乏力、食欲差，无明显畏寒、寒战，无恶心、呕吐，无皮疹，无四肢麻木等不适。
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8月1日，阿蔡再次来到当地医院就诊，复查胸部CT：两肺感染性病变，较前吸收，纵膈多发结节样肿大淋巴结，脂肪肝，血常规及头颅CT未见明显异常。在此期间，蔡先生间断口服“布洛芬及散利痛”对症治疗，但仍然反复发热、头痛，一日两次发热高峰，并渐出现恶心，无呕吐，症状逐渐加重，当地医院虽予以静脉输液治疗，但阿蔡依然经受着持续头痛的折磨，尤其当体温升高的时候。
当地医生无法，建议阿蔡：你要么去上海华山医院感染科看看吧，他们可能有办法！8月11日，头痛欲裂的阿蔡怀揣着希望先到我院急诊就诊，查血钾3.2mmol/L，胸部CT平扫：左肺下叶散在炎症（图1），尿常规、血常规、肝肾功能、血糖、血酮体、DIC、降钙素原、心肌标志物等未见异常，头颅CT平扫未见异常，急诊经验性予以左氧氟沙星0.5g ivgtt qd、头孢曲松2.0g ivgtt bid抗感染、甘露醇125ml ivgtt qd降颅压、氨溴索150mg ivgtt qd 化痰治疗。
图1 胸CT平扫：左肺下叶散在炎症（2018年8月11日）
然而上述治疗方案疗效依然不理想，阿蔡仍反复发热、头痛，最高体温39.2℃，伴畏寒、恶心，食欲较差，无视物模糊，无听力下降，自觉间断出现双手麻木，可自行缓解。我科当时正在急诊任大组长的王新宇教授查房，考虑到阿蔡反复发热、头痛，请急诊科医生先做腰椎穿刺术。8月13日急诊科医生腰穿结果见：脑脊液压力＞300mmH20，微混微黄色，白细胞695×10^6/L，单核细胞86%，红细胞14×10^6/L，糖1.2mmol/L，蛋白2071mg/L，氯 115mmol/L，结果提示阿蔡可能存在“中枢神经系统感染”，同时合并肺部感染，但是究竟是什么病原感染，尚且不知。治疗方案调整为头孢曲松2.0g ivgtt q12h、甘露醇250ml ivgtt q8h。
8月14日，阿蔡复查血常规、肝肾功能、电解质未见异常，脑脊液抗酸染色涂片阴性、血乳胶凝集试验及脑脊液乳胶凝集试验阴性，脑脊液T-SPOT. TB阳性（A孔10，B孔12），血T-SPOT. TB阴性，强大的细菌室血培养（8月11日）报阳：革兰阳性球菌。阿蔡自觉近2-3日每日体温高峰达3次，较前增多，头痛无明显改善，食欲仍差。由于病原尚不明确、治疗效果不佳，为进一步诊治，阿蔡收入了我科病房。
可能是阿蔡被疾病折磨的痛苦面容，也可能阿蔡久未查明病因的绝望神情，让小编对坐在轮椅、盖着薄被、被家人推入感染科的阿蔡依然记忆犹新。
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03
预言成真，“真凶”浮现
收入感染科后，阿蔡再次接受了关于他个人病情的全面“盘问”。“2018年3月26日前往美国洛杉矶居住至2018年6月20日回国”，“近2-3月由于陪产夜间睡眠时间＜5小时”，“在洛杉矶居住期间曾自己种植‘葱’，接触泥土”，这些简单的旅美史，对一般人来说并无特别，但对华山感染的每一位医生来说，意义重大，这一些线索立马让接诊他的陈明泉教授“嗅”到了一丝不寻常，他有了怀疑对象，但仍需要病原学依据确认。
附
入我科后其他检查结果
体格检查
体温：38.7℃，脉搏：112次/分，呼吸：20次/分，血压：110/74mmHg，MEWS：5分，身高(cm)：179，体重(kg)：83
神志清楚，急性面容，回答切题，自动体位，查体合作，扶入病房；全身皮肤粘膜未见异常，未见皮下出血点，未见皮疹，颈部及腋下等浅表淋巴结无肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，外耳道无异常分泌物，无乳突压痛。两侧副鼻窦区无压痛，口唇无紫绀。颈项稍抵抗，无颈静脉怒张；双肺呼吸音清晰，左肺偶可闻及少量哮鸣音，余未闻及干、湿性啰音。心率112次/分，律齐；腹平、软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛，肠鸣音3次/分。双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。克氏征、布氏征（-）。
辅助检查
血常规：白细胞 4.15×10^9/L，血红蛋白 141g/L，血小板 199×10^9/L；
尿常规、粪常规均正常；粪隐血阴性；呕吐物隐血+；
生化：谷丙转氨酶 78U/L，谷草转氨酶 23U/L，白蛋白 43g/L，肌酐 76μmol/L；
炎症指标：CRP 1.26 mg/L，血沉 4 mm/h，铁蛋白 788.40 ng/mL；降钙素原正常；
血T-SPOT. TB阴性；
CMV DNA阴性，EBV DNA(全血)：1.67×10^3拷贝/ml；
血糖正常，凝血功能正常；
血尿免疫固定电泳均未发现单克隆蛋白；肿瘤指标均正常；
自身抗体：抗核抗体、ENA抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒抗体均阴性；HLA-B27阴性；C3、C4阴性；免疫球蛋白G、免疫球蛋白M和免疫球蛋白A、免疫球蛋白G4均正常；
甲状腺功能正常。
B超：脂肪肝。胆囊、胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。甲状腺右叶滤泡结节，TI-RADS 2类。双侧甲状旁腺未显示。后腹膜大血管旁未见明显异常肿大淋巴结。双侧颈部、腋下、锁骨上、腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。
心超：结构诊断：静息状态下经胸超声心动图未见明显异常；功能诊断：左心收缩功能正常 左心舒张功能正常。
头颅MR增强：头颅MRI增强未见明显异常。
以上这一系列体格检查、血液化验及影像学检查，基本可以判断：阿蔡除了肺和颅内有问题，其他部位尚未见明显问题。于是，阿蔡在病房一边接受经验性的抗感染、降颅压治疗，一边等待着之前脑脊液送检的一个重要检查：二代测序的结果。这是我们寻找感染依据、追踪病原真凶的一件有力武器。
陈明泉教授查房时和大家分析道：阿蔡，是一个青年男性，起病比较急，既往身体是健康的，有去美国西海岸城市“洛杉矶”陪妻子生产史，按照常规社区获得性肺炎治疗效果不好。他这个流行病学史啊，相当重要。对于我们遇到的每一个发热待查，详尽的“病史”才是破案的关键。美国西海岸，听起来美得不得了，但是我们不要忘了它也是粗球孢子菌的地方流行区。奶爸陪产，睡不好觉吧，两三个月下来免疫力就低下了，还自己在那儿种过葱，接触过泥土，粗球孢子菌就是藏在泥土里的。他同时有肺部和中枢的感染病灶，我们一定要想到是不是球孢子菌从呼吸道进入首先引起肺部感染，然后播散到中枢呢？我们看看病原学的反馈，争取早点拿到病原学依据！
粗球孢子菌感染在国内多为输入性病例。因其在国内少见且常规诊断不易，当地医院在第一时间内想不到这类真菌感染的可能也在情理之中。我科多年累积的诊疗经验，使每个医生一听到“美国加州”、“西海岸”、“墨西哥”地名，都会条件反射般地问自己：患者有没有粗球孢子菌感染？
三天后，二代测序结果出来了，证实了陈教授的推测：连续两次脑脊液送检二代测序见粗球孢子菌（图2），同时细菌室报脑脊液真菌培养阳性（图3）。真神气也！小编向陈教授投去敬仰膜拜的目光，争取努力修炼成能像教授一样犀利的“小神探”！
图2 脑脊液送检二代测序结果
图3 脑脊液真菌培养阳性，红色箭头所示
最后的最后，一场源于洛杉矶的真菌感染在我科得以侦破真凶，导致阿蔡发热、咳嗽以及头痛的“元凶”不日内被缉拿归案，病情真相大白——播散性粗球孢子菌感染（肺、脑膜）。
04
坚持不懈，治疗漫漫
诊断明确后，治疗方案明晰。陈教授和时任主治医师的于洁医生讨论后，决定给阿蔡使用伊曲康唑治疗，负荷剂量为静滴200mg q12h×2天，后续予以静滴200mg qd治疗。加用伊曲康唑后阿蔡仍体温高，且脑脊液压力依然明显升高，便加用小剂量激素地塞米松抗炎，后体温降至正常（图4），头痛也明显好转。阿蔡终于可以轻松地想念他的妻子和出生不久的孩子了。相对普通细菌感染而言，粗球孢子菌的治疗疗程相对较长，至少半年，颅内感染者时间更长，免疫低下者，甚至终身。搞清了病因，阿蔡在病情稳定的情况下，回当地医院继续抗真菌治疗。于洁医师也密切关注着阿蔡的情况，安排阿蔡定期回到华山复查，把控治疗方案。至2019年3月20日，阿蔡脑脊液较前明显改善（表1）（有多少次结果，阿蔡就做了多少次腰穿，实属不易），治疗方案将静滴改为口服：伊曲康唑口服液200mg po q12h，强的松 5mg bid 治疗，阿蔡病情稳定，在我科继续随访。
图4 患者每日最高体温与用药关系图
表1 患者脑脊液常规及生化
05
无独有偶，有喜有悲
其实阿蔡并不是我科见到的第一例粗球孢子菌感染病人。早在2014年《翁心华疑难感染病和发热病例》一书中就有收录一个类似的病例，我们且称患者为阿富。
阿富是个42岁的青壮年。2014年1月份，他在墨西哥打工期间无诱因出现发热、咳嗽，刺激性干咳为主，偶有少量白色粘痰，未量体温，持续一个月，未正规治疗。后咳嗽加重，活动后气喘，3月6日回国后在江苏某医院治疗，当时考虑“肺癌，呼吸道感染”。因阿富颈部有肿块，又做了颈部肿块活检，发现肿块内部为脓性坏死物，未见异形细胞。3月13日在上海某医院做PET/CT，阿富被报告吓晕了：右肺门、纵膈、双侧颈部多发肿大淋巴结，FDG摄取增高；全身多发骨FDG摄取增高灶；考虑恶性肿瘤，淋巴瘤多系统浸润可能性大，胸腺癌伴多发转移不除外。外院一番抗细菌治疗、甚至抗结核治疗均无效。3月25日阿富又至复旦大学附属肿瘤医院行右锁骨上肿块穿刺，病理：见炎性细胞、组织细胞、多核巨细胞及少量坏死，镜下未见恶性依据。
被高度怀疑患恶性肿瘤的阿富不死心，抱着一线希望来到我科，希望我们推翻外院对他恶性肿瘤伴全身转移的论断。是肿瘤，还是感染？这是个难题。
巧合的是，阿富竟然也是陈教授和他的师弟郑建铭医生接诊，他们详细问了阿富病史，让阿富做了支气管镜检查，纤支镜活检病理诊断：肉芽肿性病变伴坏死性渗出（右主支气管），另见孢子形态倾向粗球孢子菌病。结合阿富在墨西哥工作，属于粗球孢子菌病的疫区，因此阿富诊断为播散性粗球孢子菌病。得知自己是感染了真菌，还有救，阿富喜极而泣。幸运的是，粗球孢子菌还没在阿富的脑子里“安营扎寨”，他的后续治疗非常顺利。
但并不是所有人都像他们那般幸运。就在今年年初，急诊脑外科抢救室来了一位四十多岁的男性病人——阿峰，意识不清，浑身插满了各种管子，病因未明。阿峰肺部有大片病灶，还伴有颅高压，外院怀疑他是肺癌伴多发转移。
当班的神经外科何医生，在忙碌的间隙详细问了阿峰的姐姐有关他的病情进展，姐姐回忆道：弟弟阿峰和弟妹一起开广告公司，平时很忙，2019年7月两人终于得空一起去美国加州自驾旅行2周，然而在回国3周后阿峰便出现了两肺大片占位，先怀疑是肺炎，但抗感染治疗效果不好，当地医院怀疑是肺癌，后续一直中药调理。2019年10月份阿峰开始出现头痛，2020年1月份阿峰头痛愈发剧烈，检查发现脑积水，于是在上海某医院行脑室外引流以减轻颅压，后来就基本处于昏迷状态。
鉴于阿峰的情况，我院脑外科常规请感染科会诊，时任医干的李医生去到急诊，了解病史、病情后高度怀疑患者为粗球孢子菌感染，建议立即将脑脊液送二代测序检查、脑脊液细菌和真菌培养，同时对症处理。
3天后二代测序结果回报：粗球孢子菌。就在报告出来的当天，阿峰脑疝，呼吸心脏停止，抢救无效。
06
美洲杀手，粗球孢子
球孢子菌病是由双相型真菌粗球孢子菌或波氏球孢子菌引起的。由于菌种形态学、表型特点和致病性十分相似，临床上一般不加以细分。球孢子菌主要分布于加利福尼亚中部和南部、亚利桑那州的低洼沙漠、新墨西哥州东南部、德克萨斯州西部以及美国西南部、墨西哥、中美洲和南美等地区的土壤中（图5）。
图5 球孢子菌的流行地区
注：图片来源于https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
在土壤中，球孢子菌通常以菌丝型存在,形成有传染性的关节孢子（图6），哺乳动物感染后，关节孢子产生球形厚壁形成内含孢子的小球（图7），当小球成熟破裂后，内生孢子可通过散布到周围组织发展形成新的充满孢子的小球。目前球孢子菌的感染大多通过吸入关节孢子而引发。
图6 球孢子菌（关节孢子）
注：图片来源于https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
图7 球孢子菌（小球）
注：图片来源于https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
球孢子菌病偶尔会从最初的肺部病变扩散到身体的其他部位，约占确诊球孢子菌病的4.7%，占所有呼吸道接触球孢子菌属者的0.2%。有肺外感染风险的患者包括非洲或菲律宾血统的患者和免疫抑制的患者。
肺外播散通常是机体血源性播散的结果。有些感染可能是由球孢子菌通过肺部静脉引流直接进入血液。然而，肺门淋巴结病是球孢子菌病性肺炎的一个常见特征，在肺外病变发展之前，球孢子菌会累及气管旁甚至锁骨上淋巴结。淋巴结受累表明，一些播散性感染是由淋巴引流引起的，最终进入下腔静脉的共同淋巴管以及从下腔静脉到身体其他部位。
常见的球孢子菌肺外感染包括：皮肤和软组织感染、骨关节感染、脊椎感染、脑膜或脊膜感染等，其他的包括内分泌腺体、眼睛、肝脏、肾脏、生殖器、前列腺、腹腔及纵隔感染等也有报道。
球孢子菌脑膜炎最常见症状为持续性头痛，约见于75%患者。球孢子菌肺炎患者，出现持续性头痛、进行性恶化的头痛、头痛剧烈伴有恶心呕吐，伴有视物模糊或精神状态改变等症状时，更提示脑膜炎累及可能。50%患者头颅MRI增强检查能发现异常，包括脑积水、基底节脑膜强化、基底节血管炎性梗塞，甚至发现脓肿等。
以下是为医学人士准备的“早餐”，非医学朋友可拉至最后观看我科男神女神精彩解读～
病例解读，专业必备
本病例患者脑脊液细胞计数不超过1000×10^6/L，淋巴细胞升高为主，脑脊液中嗜酸性粒细胞升高有诊断价值。患者有美国西海岸暴露史，且脑脊液中嗜酸性粒细胞升高，需首先考虑球孢子菌脑膜炎。从脑脊液或其他中枢标本中分离到球孢子菌能确诊球孢子菌脑膜炎，更多的是通过脑脊液中球孢子菌抗体阳性做出疑似诊断。因此，新诊断为球孢子菌感染的患者，若患者有持续性或逐渐加重的头痛、或出现精神症状、不能解释的恶心或呕吐或新发局灶性神经系统功能受损时，建议在进行中枢神经系统影像学检查后，后续行腰穿进行脑脊液检查。
尤其应该注意将肺部粗球孢子菌感染与肺部肿瘤相鉴别，无依据，无确诊。
根据2016年IDSA治疗指南，球孢子菌脑膜炎抗真菌治疗方案：
初始治疗：
1）肾功能正常时，轻症患者可以口服氟康唑400mg qd；重症患者建议氟康唑800~1200mg/d。不能口服患者，建议静脉使用。
2）如果不能耐受氟康唑治疗，可以选用口服伊曲康唑200mg每天2~4次。伊曲康唑口服制剂吸收会受饮食及酸碱度影响，故理论上建议予以脂肪餐或酸性环境利于药物吸收。（本例患者为了消除伊曲康唑口服吸收不佳因素，予以静脉伊曲康唑治疗。）
3）妊娠前3月感染者，因三唑类药物影响胎儿骨发育，可以鞘注两性霉素B脱氧胆酸盐。
4）对于球孢子菌脑膜炎患者，推荐终生服用三唑类药物治疗。
5）氟康唑治疗效果不佳的患者，建议选用其他三唑类药物口服治疗，或开始鞘注两性霉素B治疗。
6）诊断时颅内压增高的患者，推荐反复进行腰穿治疗；且因为球孢子菌脑膜炎患者颅内压增高较难纠正，建议早期进行头颅MRI检查，并请神经外科会诊，协助诊治。
糖皮质激素是否使用尚无强烈证据推荐，但很多文章证实有血管炎性梗塞病变时，可以使用糖皮质激素，有文献推荐剂量为地塞米松20mg/d×7天，后可每两天减量4mg。对于意识障碍、颅神经损害等表现，糖皮质激素的使用仍具有争议性。
07
男神and女神说
看完了这个病例，大家是不是尚存很多疑问？让我们来看看感染科的临床男神、女神是怎么说的吧！
陈明泉
复旦大学附属华山医院感染科主任医师，教授、博士生导师复旦大学附属华山医院急诊科主任于洁
复旦大学附属华山医院感染科主治医师，感染病学博士
参考文献：
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END
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2019》
病例原作者｜于洁 张舒 陈明泉
病例编写：顾雨薇 李发红
图文编辑｜顾雨薇
拍摄｜顾雨薇 刘璐 谢亦然 艾静文
视频剪辑｜张琪然
统筹｜李发红
审核｜于洁 郑建铭 陈明泉
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