C3药物全球研发格局：MSD合作补体C3眼科药物2期失败，股价暴跌70%

当地时间周一，NGM Bio宣布公司旗下的NGM621的临床II期试验未能达到主要终点，消息一出，公司股价大跌70%。

NGM621是一种人源化免疫球蛋白 G1单克隆抗体，该产品通过抑制补体C3活性治疗年龄相关性黄斑变性地理萎缩（ GA ）。GA 是一种年龄相关性黄斑变性，其特征是进行性视网膜细胞丢失，导致不可逆转的视力丧失，目前尚无 FDA 或欧洲药品管理局批准的 GA 治疗方法。

在 52 周的治疗中，分别每4周(n=108) 和每 8 周(n=104) 向患者玻璃体内注射NGM621，与对照组（n = 106）相比，GA 病变面积的变化率降低分别6.3% 和 6.5%，在任一组中均未达到统计学意义。

NGM621是NGM Bio在与默沙东（MSD）的战略合作中发现的药物，该协议最早于2015年2月签署，于去年延长至2024 年，并专注于视网膜、心血管和代谢疾病，包括心力衰竭。

根据合作条款，在 2 期概念验证试验之后，MSD拥有NGM621全球独家许可的的一次性选择权，MSD需要在大约三个月内做出选择决定。如果MSD不行使 NGM621的一次性选择权，那么 NGM Bio 将保留 NGM621的全球权利。

近两年，补体药物临床开发不断取得积极进展。目前，全球上市的补体药物共有5款，适应症包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、重症肌无力，非典型溶血尿毒综合征、冷凝集素病等多种罕见病的治疗，但暂时还没有在眼科适应症上有所进展。

补体活化有三条途径，分别是经典途径（CP）、凝集素途径（LP）和其他途径（AP），这三条途径的汇合点是C3，而C3下游的汇合点是C5，因此研发针对C3或C5的公司有很多。

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相比于进展较快的C5靶点，目前全球针对C3靶点展开的新药研究较少，且临床阶段较为靠前。

• Empaveli

Empaveli（pegcetacoplan）是一种C3补体抑制剂，是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b。

2021年5月15日，Empaveli成功上市，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，成为首个FDA批准用于治疗PNH的C3靶向疗法，也是近15年来第一个全新的补体药物类型。

• AMY-101

AMY-101是Amyndas公司研发的一种新型肽补体抑制剂，它是基于第三代Compstatin类似物Cp40构建的新型治疗药物。通过靶向补体C3，AMY-101可抑制天然C3裂解为其活性片段C3a和C3b。

• ARO-C3

ARO-C3通过Arrowhead专有的TRiM™平台进行开发，通过RNA干扰机制沉默致病基因，旨在抑制补体C3的产生，作为各种补体介导疾病的潜在疗法。

目前，该药物正在进行一项 1/2a 期剂量递增研究，以评估 ARO-C3 在成年健康志愿者、患有阵发性夜间血红蛋白尿症的成年患者、和患有补体介导肾病的成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

• CG001

CG001是上海康景制药自主研发的第一款C3补体抑制剂，9月17日获得FDA批准在美新药临床研究申请。CG001对补体三条途径均有良好的抑制作用，而且能抑制所有补体活性产物包括C3a、C3b、C5a和C5b-9（MAC）的产生和/或功能，在多种动物疾病模型中也显示了优异的治疗作用。

• KNP-301、KN0-302
  

KNP-301与KNP-302是由韩国Kanaph公司研发的两款产品，是用于治疗视网膜疾病的双特异性抗体Fc融合蛋白，目前均处于临床前开发阶段。

补体系统十分复杂，参与了许多疾病的发生机理，其中有多种罕见病。而由于其研发难度较高，目前只有少数罕见疾病获得成功，存在巨大研发空白。眼科疾病，尤其是干性AMD和湿性AMD是补体药物的巨大机会。